腫瘍再発、と言うけれど

腫瘍のトピックが続いてしまいますが、病理組織検査をしていると、「腫瘍の再発を疑っています」という一言とともに検体が送られてくることがよくあります。要するに、以前腫瘍を摘出した患者さん(動物)に新たに腫瘤(平易に言えば「しこり」)が出来て、「同じ悪いものがまたできたのではないか?」と、ご家族や臨床獣医師が危惧している状況です。

図1

病理診断医としてはその疑いに答えを出さねばなりません。ですがその前に重要なのは(いつでもそうですが)、言葉の定義をしっかりしておくことです。

再発という言葉は、わりと曖昧に使われています。広辞苑では「再びおこること。再び発生すること」と説明されており、なんとなくわかった気分になります。医学・獣医学的には、一旦は収まっていた症状が再び勢いを取り戻すという臨床徴候的なものから、腫瘍の再発、すなわち、手術で取り残されていた腫瘍細胞や治療に抵抗して生き残っていた腫瘍細胞が再び勢力を取り戻して増殖してくる、というミクロの視点のものまであります。状況や使う人によって同じ「再発」という言葉でもニュアンスが微妙に異なっているのです。ちなみに、「前の腫瘍の再発ですか?」という問いに答える際の病理診断医の基本姿勢として、「前の腫瘍細胞の生き残りが増えたのですか?」という問いに置き換えて考えるようにしています。

この問いに答えるために重要な点が三つあります。すなわち、後から出来た病変が以前摘出したものと、

①同じ部位にあるのか否か

②(組織学的悪性度の違いはあっても)同じ診断名であるのか否か

③どのくらい時間が経って出来たのか

ということです。わかりやすいのは、同じ診断名の腫瘍が、前回摘出した部位と全く同じ場所に、術後数カ月で生じてきた場合です。これは直感的に「再発だ」と納得がいきます。逆に、顕微鏡的に異なる病変、発生部位が異なる病変、かなり長いインターバルを経て出てきた病変の場合には、再発性病変である可能性はないか、低くなります。ただ、生きものに例外はつきものです。以下のような例も起こります。

例1.「犬の乳腺の良性腫瘍を1年前に完全摘出し、同じ部位にまた同じタイプの良性腫瘍ができました。私はこれを再発と考えるのですが、いかがでしょうか?」という、ある獣医師からの問いに私はこう答えました。「犬の乳腺の構成要素である乳腺小葉は胸部皮下組織に数万個(おそらくそれ以上)あります。そのどれもが腫瘍に変わる可能性を持っていますので、de novo(デノボ。以前と関係なく新たに起こる、という意味)の病変が非常に生じやすい組織と言えます。先生が再発と思われた病変は、実は前に腫瘍化した乳腺小葉のお隣の、別の小葉から発生した病変と推察されます。良性腫瘍は完全摘出されていれば再発の可能性はほぼゼロです。ということで、今回は再発性病変とは考えにくいのかなと思います」

例2.「3年ほど前、頬に脂腺上皮腫(皮膚のアブラを分泌する上皮細胞由来の腫瘍)の悪性度の高いタイプが出来まして、今回も同じ診断名で部位も同じなんですが、再発ですか?」という問いには、「再発の可能性はありますが、3年という期間を考慮すると、どちらかと言えばde novoの病変かと思います。ですが、皮膚の脂腺は体表のほとんどの領域にありますので、de novoの脂腺上皮腫の発生や、別のタイプの皮膚腫瘍の発生にはこれからも注意してください」とお答えしました。

例3.「今回は右前肢の付け根に腫瘤があります。およそ1年前に、右の指の扁平上皮癌を摘出しているんですよ。その時の腫瘍摘出は完全だったのですが…。再発でしょうか?」というお話もありました。今回提出された腫瘤を顕微鏡で検査したところ、扁平上皮癌が転移した右腋窩リンパ節でした。「厳密に言うと扁平上皮癌のリンパ節転移ということになりますが、広い視点から見れば再発、ということになりますね」と、後日主治医にお話ししました。

このように、再発という概念もまた、丁寧に情報を集めてケースバイケースで臨床サイドに説明すべき事柄であると考えています。ただ、再発かde novoかさっぱり分からない腫瘍症例が実は少なからずあるにもかかわらず、客観的な検証手段はほとんどないのが現状です。まずは臨床医と病理医の間で、「再発という言葉の曖昧さ、難しさ」を共有しておくことが重要かと思います。

最後に、なぜ再発にこれほどこだわるのか?と不思議に思われる方へ。再発とは、獣医師にとって、腫瘍に負けたような気にさせられる言葉だからです!(必ずしもそうではありませんが。)

マージンと脈管内浸潤、どう違う?

OLYMPUS DIGITAL CAMERA

[写真] 乳腺単純癌の脈管内浸潤像

参考にした文献 Robbins and Contran Pathologic Basis of Disease 8th Edition (web version)

病理診断書をクライアントである臨床獣医師の先生方に送ったあとで、内容などについて電話で質問をいただくことが時々あります。先日いただいた質問は、

「(悪性腫瘍が)完全に摘出されていると書いてあるが、腫瘍細胞の脈管内浸潤が見られたとも書いてある。これは結局、手術で腫瘍が取りきれていない、ってことですか?」

というものでした。自分では分かっているつもりでも、なかなか受け手にメッセージを伝えきれないことがありますが、今回もそのようでした。というわけで今回は反省を込めて、くどくどと解説したいと思います。

腫瘍には良性と悪性があります。厳密にこれらを分けることが難しい場合が稀にあるものの、基本的に次の点に着目して判断しています。

・腫瘍細胞の分化の程度(個々の腫瘍細胞がどれだけ本来の形態を保っているか/失っているか)

・腫瘍細胞の退形成(腫瘍病巣において本来の構造がどれだけ保たれているか/失われているか)

・増殖速度 (遅いか/速いか)

・局所浸潤(腫瘍病巣が被膜内にとどまっているか/周囲の正常組織に手(足?)を伸ばしているか)

・遠隔転移(ないか/あるか)

この中で、全身状態の悪化につながりやすいのは腫瘍細胞の遠隔転移です。

恐ろしい遠隔転移ですが、腫瘍細胞にとってもそうやすやすと成し遂げられる仕事ではないようです。多くの難関を乗り越えた精鋭の腫瘍細胞のみが、遠隔転移を確立しているようなのです。

遠隔転移を達成するために、腫瘍細胞は原病巣から被膜を突き破って周りの組織に浸潤し(1)、組織のマトリックスの中を進んでいき(2)、血管壁やリンパ管壁を通過して脈管内に入り(3)、血液やリンパの中ではリンパ球の攻撃にさらされ(4)、再び血管/リンパ管壁にへばりついてこれを通過し(5)、組織のマトリックスの中を泳いだ後で固着し(6)、自分の成長をサポートするための血管を作らせて(7)、ようやく「転移病巣」を形成することになるのです。簡単に述べても7つの行程を経ています。

遠隔転移という大仕事を達成する能力(遠隔転移性、と私は呼んでいます)を持つ腫瘍かどうかを占うために、病理診断医は血眼になって「腫瘍細胞の脈管内浸潤像」を探すのです。腫瘍細胞がリンパ節に入りこんでいる時(腫瘍細胞のリンパ節転移)は、腫瘍細胞がリンパ管をつたって行ったことが明白ですので、「脈管内浸潤を認めた」と「リンパ節転移を認めた」の意味はほぼ同じになります。厳密には遠くに行くためにリンパ管を好んで使う腫瘍と、血管を使う腫瘍があるのですが、今回は詳細は割愛します。

一方「マージン」とは、簡単に言うと、手術で摘出した組織の縁の部分です。この部分に腫瘍細胞が存在すれば「ダーティーマージン(腫瘍が取り切れておらず、体内に残存している)」、存在しなければ「クリーンマージン(完全摘出)」となります。クリーンマージンの面積が広いほど、腫瘍細胞はより完全に摘出されていることになり、安心です。

脈管内浸潤とマージンという概念が、結構違うものだということをお分かりいただけたでしょうか。では最後に、下の3枚の模式図(リンクをクリックしてください)でそれぞれの予後(病気の行く末)を占ってみましょう。この腫瘍はもともと遠隔転移しづらく、局所で増大する傾向が強いものとします。腫瘍の悪性度は3つとも同じと仮定します。Aのマージンの広さは、追跡調査によって安全とされている「推奨マージン」とします。

20130312 margin and vascular invasion PDF

A:予後良好

B:再発の恐れあり。遠隔転移の可能性は低い

C:再発の可能性は低い。遠隔転移の恐れあり

犬の皮膚肥満細胞腫の新分類

肥満細胞腫

[写真] 犬の皮膚肥満細胞腫(Patnaik grade Ⅲ)

参考にした文献  Proposal of a 2-Tier Histologic Grading System for Canine Cutaneous Mast Cell Tumors to More Accurately Predict Biological Behavior  Veterinary Pathology 48(1) 147-155 (2011)

肥満細胞腫は、免疫を担当する「肥満細胞 mast cell」由来の腫瘍です(決して肥満の動物にできる腫瘍ではありません!)。この腫瘍は、犬の皮膚腫瘍全体の2割を占める、とてもありふれた腫瘍です。犬や猫を主な対象とする獣医病理診断医にとっては、毎日遭遇する腫瘍と言っても過言ではありません。

肥満細胞腫は、他の多くの腫瘍と同様、比較的容易に治療可能なものから制御困難で死をもたらすものまで、様々な悪性度を示します。犬の皮膚肥満細胞腫の臨床的悪性度を、顕微鏡所見によって決める試みがこれまでに行われていますが、1984年に提唱された「Patnaikの組織分類」が現在多くの国で主流になっています。Patnaik分類では腫瘍細胞の形態、分裂頻度、細胞密度、腫瘍形成部位(真皮にとどまっているか、皮下組織に及んでいるか)、間質の反応を指標にしています。

ですが、Patnaikの分類は診断医によってかなりばらつきがあるのと同時に、必ずしも腫瘍の臨床的挙動に相関していないのではないかという疑問が常にくすぶっていました。Patnaikの組織分類は3つのカテゴリー(グレードⅠが良い方、グレードⅢが悪い方、Ⅱは中間)から成っていますが、これを2つに簡潔化して腫瘍の臨床的挙動との相関を調べたのがこの論文です。

新しい「2段階分類」では腫瘍細胞の形態を重視しており、高倍率10視野あたり7個以上の分裂像、高倍率10視野あたり3個以上の多核(3個以上の核)腫瘍細胞の出現、高倍率10視野あたり3個以上の奇怪形状核の出現、全体の10%以上の腫瘍細胞が巨大核(他の核の2倍以上の大きさ)を持つ場合、といった複数の項目のうちの一つでも当てはまれば、悪性度の高い「ハイグレード」としています(それ以外はローグレード)。

この論文の結論は、2段階分類はPatnaik分類よりも的確に肥満細胞腫の悪性挙動を占うことができた、というものでした。病理診断医にとっても、グレードの数が3から2に減り、判断基準も明らかなため、診断のばらつきが大幅に改善されていました。

新しい分類法は欧米の資格をもった獣医病理診断医28名によって提唱されたものですので、これを直ちに今日から日本でも使いましょう!と言えるほど広くコンセンサスが得られているわけではありません。グレードと治療法の選択肢についても、情報がほとんどありません。しかし、私も日頃Patnaik分類の使いづらさ、臨床獣医師へのメッセージの伝えにくさを感じていますので、近い将来、この新しい分類を犬の皮膚肥満細胞腫の診断に反映させようと考えています。